Наибольшего могущества Казахское ханство достигло в первой четверти XVI в., особенно при хане Касыме (1512 – 1521 гг.). Фактически он стал править еще при Бурундуке.

Впервые имя Касым султана упоминается в источниках в связи с описанием войн Мухаммада Шейбани с казахскими владетелями еще в 80-х годах XV в., где о нем говорится как об одном «из известных султанов и славных бахадуров» Кыпчака и предводителе конницы войска Бурундук хана.

Соперничество двух влиятельнейших людей ханства закончилось победой энергичного султана Касыма. Не ранее осени 1511 г. Бурундук хан с кучкой приближенных удалился в Мавераннахр. Верховная власть в ханстве перешла к потомкам Джанибека. 

В 1509 – 1510 гг. Мухаммад Шейбани совершил несколько походов на территорию казахов. В результате этих походов ему удалось временно вытеснить казахских правителей за пределы оазисов Туркестана.

В 1510 г. Мухаммад Шайбани вновь пришел к Сыгнаку, но потерпел сокрушительный разгром от войск султана Касыма, остатки узбеков-шайбанидов бежали в Самарканд. В конце этого года Мухаммад Шайбани погиб в Хорасане, под Мервом, в битве с шахом Ирана.

Касым хан не преминул воспользоваться этими обстоятельствами для укрепления своей власти в Южном Казахстане. Вскоре под власть казахского хана перешел самый южный из городов Присырдарьи Сайрам.

Во втором десятилетии XVI в. Касым хан окончательно утвердил свое господство над обширными степными просторами казахской территории. В это время границы ханства на юге выходили на правобережье Сырдарьи и включали часть городов Туркестана, на юго-востоке они охватили предгорья и долины значительной части Семиречья, на севере и северо-востоке проходили в районе гор Улутау и оз. Балхаш, доходя до отрогов Каркаралинских гор, на северо-западе достигали бассейна р. Яик.

Казахское ханство постепенно втягивалось в международные отношения того времени. Одним из первых государств, вступивших в дипломатические связи с Казахским ханством, было Московское государство в правление Великого князя Василия III (1505 – 1533 гг.). История Казахского ханства периода правления Касым хана примечательна еще и тем, что именно в те годы казахи как самостоятельная этническая общность стали известны в Западной Европе: о казахах оставил свои записи австрийский дипломат Сигизмунд Герберштейн, посетивший несколько раз Москву (в 1517 и 1526 гг.).

По свидетельствам источников численность населения Казахского ханства при хане Касыме достигло 1 миллиона человек. Народное предание казахов связывает с именем Касыма создание законов, известных как «Қасым ханның қасқа жолы».  

Несмотря на значительное упрочение при хане Касыме, Казахское ханство не стало, однако, централизованным государством. Это обнаружилось сразу же после его смерти, когда проявился сепаратизм султанов, и начались усобицы. Отрицательные последствия усобиц на положении ханства особенно резко сказалось в условиях неблагоприятной внешнеполитической обстановки. Против казахских владетелей сложился союз могольских и узбекских ханов.

Согласно Мухамаду Хайдару, после смерти Касым -  хана на престоле утвердился его сын Мамаш (1521-1522гг.). Около 1523/24- 1531/32 гг. правил Тахир  хан.

Тахир хан не пользовался тем влиянием, что его дядя Касым. Он отличался крайней жестокостью и не обладал ни дипломатическими, ни военными талантами, о чем свидетельствует его неоднократные военные поражения и дипломатические неудачи. Принятый ханом внешне и внутриполитический курс губительно отозвался на ханстве и судьбе самого Тахира. Вслед за возвышением Казахского ханства наступили годы бедствий и смуты.

Практически до конца XVI в. присырдарьинские города Сыгнак, Сауран, Отрар, Туркестан (так стал называться с XVI в. город Ясы) и другие входили в состав государства Шайбанидов Мавераннахра. 

Ко второй половине XVI в. Казахское ханство переживало сильное ослабление в связи с бесконечными войнами, междоусобицами, но в период правления Хак-Назар хана оно достигло некоторого подъема во внутренней и внешнеполитической жизни. Вступив на ханский престол, Хак-Назар хан (1538 – 1580 гг.) боролся против ойратов и могольского хана Абд ар-Рашида, отстояв на время казахские земли на востоке и юге Семиречья. Упорная борьба развернулась в 1560 г. в Могулистане. В середине XVI в. казахи занимали не только среднее течение Сырдарьи, но и кочевья в Могулистане. Стремление Абд ар-Рашид хана вытеснить казахов из Могулистана и послужило причиной борьбы. При Хак-Назар хане казахско-могульские отношения были напряженными и очень часто могульские ханы получали перевес в этой борьбе.

После присоединения к России в 1552 г. Казани, в 1556 г. – Астрахани под власть Русского государства перешел весь бассейн Волги. В течение XVI в. к России были присоединены башкиры, Сибирское ханство. Последствием этого явилось то, что ногайские орды отступили на юг и восток. Во второй половине XVI и в XVII вв. их кочевья простирались от Волги до Иртыша. Потеснили их также нахлынувшие в казахские степи башкиры и сибирские татары. Во второй половине XVI в. в Центральном Казахстане и в низовьях Сырдарьи появляются каракалпаки. 

В середине XVI в. Хак-Назар хану удалось взять под свой контроль земли от Сырдарьи, Приаралья до Эмбы и по левобережью Яика, приняв под свою власть часть ногайских улусов. 

В народных преданиях имя Хак-Назар хана окружено славою. Память о нем сохранилась не только у самих казахов, которые относят образование трех казахских жузов ко времени его правления, но даже у башкир и ногаев.

После гибели Хак-Назара, ханом стал Шигай – сын Джадик султана, сына Джанибек хана. Шигай и его сыновья принимали активное участие в борьбе Шайбанида Абдаллах хана с сыновьями Науруз-Ахмад хана. За существенную помощь, оказанную Шигай ханом в этой борьбе, Абдаллах хан в июне 1581 г. пожаловал ему в удел Ходжент. Последний раз имя Шигай хана упоминается в источниках в 1582 г. Он умер в возрасте около 80 лет. Похоронен в селении Кумушкент, близ Бухары.

После Шигай-хана правил Тауекел – хан. Год начала его правления источниками точно не определяется. Будучи весьма энергичным, честолюбивым и предприимчивым, Тауекел не смог питать надежды стать независимым правителем своего народа, оставаясь под покровительством Абдаллаха. С другой стороны, с завершением победоносной войны с Баба султаном уже не существовало более общей цели: близлежащие к кочевьям казахов районы окончательно признали власть Бухары, и вместе с этим отпала и необходимость в поддержке казахских владетелей, которых Абдаллах рассматривал лишь как полезных союзников. А казахи, в свою очередь, издавна стремившиеся к обладанию туркестанскими городами и Ташкентом, видели теперь в лице Абдаллаха не покровителя, а соперника.

В 1598 г. умер Абдаллах хан, а летом этого же года погиб от руки мятежных эмиров сын его Абд ал-Мумин, и во владениях Шайбанидов наступили смутные времена. Монархия Абдаллаха окончательно разваливалась. На различных концах прежнего обширного государства – в Бухаре, Герате, Балхе, Хиве – явились разные самостоятельные государи. Этой же полосой острого политического кризиса и воспользовался для своего повторного вторжения во владения Шайбанидов Тауекел хан.

В короткий  срок он овладел Сайрамом, Ташкентом, Туркестаном, Самаркандом и направился с войском в сторону Бухары. Однако движение казахов в глубинные оазисы Средней Азии было приостановлено под стенами Бухары.

В одном из очередных сражений Тауекел хан был тяжело ранен, отошел к Ташкенту и там умер в том же 1598 г. Через некоторое время был достигнут мир: казахи отказались от Самарканда, но сохранили за собой Ташкент, Сайрам, Туркестан.