XVI ғасырдың басында нығайған Қазақ хандығының жағдайы аталған ғасырдың 20-жылдарынан бастап әлсірей  бастады. Қазақ хандығын нығайтуға және күшейтуге қажырлы қайрат жұмсаған Қасым хан қайтыс болғаннан соң  оның мұрагерлері арасында өкімет билігі үшін ішкі талас пен қырқыстар туды. «Тарихи Рашидидің» авторы Мұхаммед Хайдар Дулати айтқандай: «Қазақ сұлтандары арасында дау-шар басталды». Қасым ханның баласы Мамаш әкесінің орнына хан болып, бірақ көп ұзамай өзара қырқыстың бірінде қаза тапты. 

Бұдан соң 1523-1533 жж. Қасымның немере інісі Тахир хан болды. Бірақ оның ел билеуге қабілеті төмен, әскери-саяси және елшілік істерге олақ адам еді. Ол феодалдық қырқыстарды тия алмады, көрші елдердің көпшілігімен: Шайбани әулетімен, Ноғай Ордасымен және Моғолстан хандарымен де жауласты. Бұл соғыстарда қазақтар жеңіліп, Қазақ хандығы оңтүстіктегі және солтүстік-батыстағы жерінің біраз бөлігінен айырылып, оның ықпалы тек Жетісуда ғана сақталып қалды. Тахир хан Жетісуға қашып барып Моғолстан ханына қарсы қырғыздармен одақ жасасты. 1527 жылдан кейін ол көбінесе қырғыздарды биледі, ойрат-жоңғарлардың Жетісуға жасаған шабуылына қарсы күресті. Мемлекеттік билік құлдырап, мемлекеттің шекара аумағы қысқара түсті. 

Тахир ханның өлімінен кейін оның інісі Бұйдаш (1533-1534 жж.) қазақ-қырғыз бірлестігінің басшысы болды. Жетісу өңіріне билік еткен ол қазақтардың бір бөлігін ғана билеген. Оның тұсында да феодалдық қырқысулар мен соғыстар тоқталған жоқ. ХҮІ ғасырдың 30-жылдарында Бұйдаш ханмен қатар өзге де қазақ хандары, мысалы, Қазақстанның батыс өңірінде Ахмет хан, Жетісуда Тоғым хан болған. Міне, бұл жағдай Қазақ хандығының феодалдық бытыраңқылыққа ұшырағандығын көрсетеді. 
Қасым ханның баласы Хақназар хан (1538-1580) тұсында Қазақ хандығы қайта бірігіп, дами түсті. Ол хандық билікті нығайтуға және күшейтуге қажырлы қайрат жұмсады. Өзінен бұрын бытыраңқы жағдайға түскен Қазақ хандығын қайта біріктірді. Хақназар қазақ-қырғыз одағын одан әрі нығайтты, сол заманның тарихи деректерінде оны «қазақтар мен қырғыздардың патшасы» деп атады. Ол осы қазақ-қырғыз одағына сүйене отырып, Моғолстан хандарының Жетісу мен Ыстықкөл алабын жаулап алу  әрекетіне тойтарыс берді. 

Хақназар хандық құрған кезде Қазақ хандығының сыртқы жағдайында аса ірі тарихи оқиғалар болып жатты. Мемлекеттің солтүстігінде Ресей өз иеліктерін қазақ даласына едәуір жылжытты. Қазан мен Астраханьды басып алғаннан кейін Еділ өзенінің барлық аңғары Ресейдің қол астына кірді. Башқұрт және Сібір хандықтары Ресей құрамына енгеннен кейін, ноғайлар Қазақ хандығының солтүстік-шығысына ығыса бастады. Олар Еділден Ертіске дейінгі аралықта көшіп-қонып жүрді. Башқұрттар мен Сібір татарлары да қазақ жерлеріне енуін тоқтатпады. Сырдарияның төменгі ағысына қарақалпақтар келе бастады. 
Еділ мен Жайық арасындағы өңірді мекендеген Ноғай Ордасы ыдырай бастады. Ноғай одағы ыдырап, ауыр дағдарысқа тап болды. Оған қарасты көшпелі тайпалардың бір бөлегі Қазақ хандығына келіп қосылды. Хақназар Ноғай Ордасының көп ұлысын (бұлардың көбі қазақтың Кіші жүзі – алшын одағына енген тайпалар) өзіне қаратып алды. Тарихи деректерде Хақназарды «қазақтар мен ноғайлардың ханы» деп атаған. Сөйтіп, ХҮІ ғасырдың 60-жылдары Ноғай Ордасы ыдырап, бұрын оған қараған қазақ тайпалары және олардың этникалық территориясы Қазақ хандығына бірікті. Бұрын Ноғай Ордасының астанасы болып келген Сарайшық қаласы да Қазақ хандығына өтті. Бұл жағдай Қазақ хандығының солтүстік-батыс және солтүстік жағындағы жағдайда өзгеріс тудырды. Орыс мемлекеті мен Қазақ хандығы арасындағы кең өңірді алып жатқан Ноғай Ордасының ыдырауы, оның бір бөлігінің Қазақ хандығына қосылып, енді бір бөлегінің орыс патшасына бағынуы, шығысқа қарай кеңейіп келе жатқан орыс мемлекетінің шекарасын Қазақ хандығына жақындата түсті. 

1563 жылы Сібір хандығының билігіне келген Көшім хан Қазақ хандығына дұшпандық саясат ұстанды. Оның үстіне моғол билеушілері мен қазақ хандары арасында да қақтығыстар болып тұрды. Осындай күрделі жағдайларда Хақназар хан Қазақ хандығының сыртқы саясатын өзгертті. Өзінен бұрынғы қазақ хандары үнемі жауласып келген Мауераннахрдағы шайбани әулетімен одақтастық байланыс орнатуға ұмтылды. Сөйтіп, шайбанилық Бұхара ханы Абдолла ІІ-мен одақтық келісім-шарт жасасты. Соғыс қимылдары тоқтап, бейбітшілік орнады, қазақтардың Орта Азия халқымен сауда-саттық қарым-қатынасы, экономикалық байланысы жиіледі. Мұның өзі Қазақ хандығының ішкі жағдайын жақсартуға, шаруашылық өмірдің оңалуына тиімді болды. Қазақ хандығы нығайа түсті. 
Бірақ Хақназар ханды 1580 жылы Абдолла ханның қарсыласы Ташкент билеушісі Баба сұлтан астыртын өзінің адамын жіберіп өлтіртті. Қадырғали Жалайырдың айтуынша «Оның да атағы мен абыройы туралы көп айтылады. Алайда Хақназар хан өз араларында болған қақтығыстарда қаза болған». 
Хақназар хан қаза болған соң оның орнына Жәдік сұлтанның баласы  Жәнібек ханның немересі Шығай 1580-1582 жылдары хан болды. Ол бұл кезде сексен жаста болғанымен, қазақтардың ішінде беделді хан болды. Оның өміріне қатысты мәліметтер тарихта аз сақталған. Шығай хан қазақ хандығының сыртқы саясатындағы Хақназар хан ұстаған бағытты жалғастырды. Ол  Шайбани мұрагерлерінің арасындағы қақтығыстарды қазақ мемлекетін нығайту мақсатында ұтымды пайдаланды. 

1582 жылы Бұхара ханы Абдолла қазақ ханы Шығай және оның баласы Тәуекел сұлтанмен күш біріктіріп, Ташкент билеушісі Баба сұлтанға қарсы Ұлытау жорығын  ұйымдастырды. Баба сұлтан жеңіліп, Дешті-Қыпшақ даласына қашты, өзбек, қазақ әскерлері Баба сұлтанды Сарысуға, Ұлытауға дейін қуды. Шығай хан сол жорықта қайтыс болды. Түркістанға қайтып келе жатқан Баба сұлтанды Тәуекел сұлтан өлтіріп, басын Абдоллаға әкеледі. Қас жауын жойғанға риза болған Абдолла хан Тәуекелге Самарқан өлкесіндегі Африкент уәлаятын тарту етті.
1582 жылы Шығай хан қайтыс болғаннан кейін таққа Тәуекел (1582-1598 жж.) отырды.  Тәуекел хан Бұхара ханы Абдолламен жасасқан шартты бұзып, қазақ және өзбек билеушілері арасындағы жаугершілік қайта қоздады. Абдолла ханмен одақтан Тәуекел ханның бас тартуының себебі, біріншіден, Абдолла әуелдегі Түркістаннан төрт қала беруі туралы уәдесінен бас тартады, екіншіден, біздің ойымызша, басты себеп – Абдолла Тәуекел ханның беделінен, батырлығы мен батылдығынан қорқа бастайды, яғни Тәуекел ханнан өзінің бақталасы ретінде қауіп төнгенін сезді. Өйткені кезінде бүкіл Мәуереннахрды Тәуекелдің көмегімен Шайбани  мемлекетінің қол астына біріктірген болатын. Тәуекел хан да Жошы ұрпағы болғандықтан, бүкіл Орта Азияны билеуіне толық құқығы болды.
Тәуекел сыртқы саясатында хандықтың оңтүстігіндегі қалаларда билікті нығайтуға күш салады. Ендігі жерде ол Сыр  бойындағы қалалар үшін Абдолламен  күресті бастайды. 1586 жылы  Ташкентті алуға әрекет жасайды. Абдолланың негізгі күштері Мәуереннахрдың солтүстігінде шоғырланды. Бұны білген Тәуекел хан Мәуереннахрдың оңтүстік аймақтарына шабуыл жасайды. Оның шабуылы Түркістан, Ташкент, Самарқанд қалаларына қауіп төндіреді. Бірақ Тәуекел ханның Ташкентті алуға жасалған алғашқы жорығы сәтсіз аяқталады. 

Тәуекел хан қазақ хандығының сыртқы саясатын нығайту барысында  орыс мемлекетімен дипломатиялық қарым-қатынастарды жандандырды. Қазақ ханы сыртқы саясатта өзін қолдайтын одақтастар іздеді. 1594 жылы Тәуекел хан Ресейге достық келісім жасасу үшін Құлмұхаммед басқарған Қазақ хандығының тұңғыш ресми елшілігін жібереді. Тәуекел ханның бұндағы мақсаты Ресей мемлекетінің көмегімен Абдоллаға қарсы күресті жандандыру, Сібір ханы Көшімге қарсы одақ құру және 1588 жылы орыс әскерлері ұстап әкеткен өзінің немере інісі, Ондан сұлтанның баласы Оразмұхаммедті тұтқыннан босату болды. Оның жанында қазақтың әйгілі тарихшысы Қадырғали Жалайыр бар еді. 1595 жылы елшіге орыс патшасының жауап грамотасы тапсырылды. Онда орыс патшасы Тәуекел ханға Қазақ хандығын «өзінің патшалық қол астына алатынын» және «оқ ататын қару» жіберетінін уәде етті. Сонымен бірге мынадай талап қойды: «біздің патшалық қоластымызда болғандықтан және біздің патшалық әміріміз бойынша Бұқара патшасымен және бізге опасыздық жасаған Сібір патшасы Көшіммен соғысып, біздің ұлы мәртебелі патшамызға жол салатын боласыздар». Орыс мемлекеті  Қазақ хандығымен әскери одақ құрудан бас тартқанымен, Тәуекел хан орыс мемлекетімен дипломатиялық қарым-қатынасты үзген жоқ. 1595 жылы Мәскеуден орыс елшісі Вельямин Степанов Қазақ хандығына келді. Нәтижесінде екі мемлекет арасында сауда байланыстары жанданды.

Бұл кезде ойраттардың бір бөлігі Тәуекел ханға тәуелді болды. Сондықтан ол өзінің Мәскеуге жолдаған грамотасында өзін «қазақтар мен қалмақтардың патшасы» деп атады. 
1597 жылы Бұхар хандығында ішкі тартыс, ырың-жырың басталды, онда ықпалды адамдардың қолдауымен Абдолланың ұлы Абдылмомын әкесіне қарсы шықты. Осы қырқысты пайдаланып, Тәуекел Ташкент қаласының түбінде Абдолла ханның әскерін талқандады. 1598 жылы наурызда Абдолла хан қайтыс болып, Абдылмомын хан болды. Осы орайды пайдаланған Тәуекел хан жүз мың әскермен Мәуераннахрға басып кіріп, Ахси, Әндіжан, Ташкент, Самарқан қалаларын басып алды. Бірақ Бұхараны қоршау кезінде Тәуекел хан ауыр жараланып, Ташкентке қайтып келіп қаза болды. Сөйтіп, ол өз мемлекетінің солтүстік-батыс шекарасындағы бейбіт жағдайды және Орта Азиядағы шайбанилықтардың алауыздығын, бұл әулеттің Аштарханилықтар- дың жаңа әулетімен ауыстырылғанын пайдаланып, сырдариялық қалалар үшін ұзаққа созылған күресті табысты тәмамдады. Абдолла ұрпақтарының өзара билікке таласы нәтижесінде Шайбани әулеті өмір сүруін тоқтатады. 
Тәуекел Орта Азияға жорығында тек қарулы күшке емес, Орта Азия халықтарының белгілі бір әлеуметтік топтарына сүйенді. Атап айтқанда, Тәуекел ханды дін иелері қолдады. Сонымен бірге Ескендір Мұңшы Тәуекел әскерінің құрамында «Түркістан тайпаларының және қырдағы өзбектердің» жауынгерлері болғанын айтады. Жалпы, Шайбани ұрпақтарының өзара  қақтығыстарынан шаршаған Орта Азия халықтарының басым бөлігі Тәуекел ханды қолдады десек қателеспейміз. Өйткені Шайбани тармағынан тараған Жошы ұрпақтарының өзі Мәуераннахрда Шайбани әулетін қазақ хандарының әулетімен алмастыруға ниет білдірген. Өкінішке орай, Мәуераннахр қазақ хандарының қолына толығымен көшпеді. Сөйтсе де,  Ташкент және оның аймағы 200 жыл бойы Қазақ хандығының құрамында болды. Түркістан қаласы Қазақ хандығының орталығына айналды. 

Шайбанилер әулетінің орнына келген Аштархани әулеті XVII ғасырдың  алғашқы онжылдығында Түркістан, Ташкент, Ферғана қалаларын қайтару үшін жорықтар жасады. Олар тек Ферғана қаласын қайтара алды.
Ташкент, Түркістан, яғни Сырдария орта ағысының екі жағасындағы  отырықшы-егіншілік аудандардың Қазақ хандығының құрамына енуі, Қазақ хандығының экономикасына, қоғамдық және саяси құрылысына күшті ықтал етті, Орта Азия мен Қазақстан арасындағы  мәдени-сауда байланысы дамыды.
Тәуекел ханның орнына 1598 жылы хан болған Есімнің Аштарханилер өкілдерімен жасасқан келісімі бойынша Қазақ хандығының құрамына қалаларымен бірге Түркістан аймағы, Ташкент қаласы атырабымен, біраз уақытқа Ферғана кірді. 
Осы кезде болған тағы бір тарихи оқиға – Көшім хан билеген Сібір хандығының жойылуы еді. Тарихи әдебиетте Сібір халқы – Сібір татарлары деп аталған. Ресейден Сібірге жорыққа аттанған атаман Ермактың жасағы 1582 жылы қазан айында Сібір ханы Көшімнің әскерлеріне тұтқиылдан шабуыл жасап, оны жеңіліске ұшыратты. Көшім өз әскерлерімен оңтүстікке шегініп, 1598 жылға дейін орыс әскерлеріне табанды қарсылық көрсетті. Бірақ Көшім көмексіз қалған еді, бұл кезде Көшімнің Орта Азиядағы одақтасы Шайбани әулеті құлап (1598), оның орнын Аштархан әулеті (1599-1735) басқан еді. Ақырында біржолата жеңілген Көшім Орта Азияға қашып кетті де, 1598 жылы Сібір хандығы жойылды. Бұрын Сібір хандығының қол астына қараған қазақ тайпалары Қазақ хандығына бірікті. 
Есім хан (1598-1628 жж.) қазақ тарихында «Еңсегей бойлы ер Есім» деген атпен әйгілі болды, оған бұл атақ 1598 жылы ағасы Тәуекел ханмен бірге Мауераннахрға жасаған жорықта ерлігімен ерекше көзге түскені үшін берілген екен. Есім – Шығай ханның баласы. Хан тағына отырған соң Бұхарамен бітім-шартын жасасып, Орта Азия қалаларымен бейбіт, экономикалық байланыс орнатуға ұмтылды. Қазақ хандығын  бір орталыққа бағынған мемлекет етіп құруды көздеді. «Есім ханның ескі жолы» деп аталған заңдар жинағын құрастырды. Есім ханның қазақтарды бір орталыққа бағындыру саясатына қарсы болған сұлтандар Қазақ хандығын бөлшектеуге тырысты.